De precieze oorzaak van het ontstaan van neuroblastoom is niet bekent. Het neuroblastoom behoort tot de zogenaamde embryonale tumoren, omdat er waarschijnlijk een fout ontstaat tijdens de embryonale periode. Een of meerdere fouten voorkomen dat één of enkele cellen zich normaal ontwikkelen tot cellen van het autonome zenuwstelsel. In plaats daarvan blijven het primitieve, snel delende cellen die niet geremd worden en zich zelfs makkelijk kunnen verspreiden (uitzaaien) over het lichaam. Dit zijn meestal afwijkingen of fouten in het erfelijke materiaal van de tumorcellen. Enkele van die afwijkingen kennen we en worden onderzocht in de tumoren van alle patiënten. Zo kan bij neuroblastomen een specifiek groei-gen of kanker-gen (NMYC), teveel voorkomen.

Een verhoogde activiteit van dit NMYC maakt de tumorcel extra actief en agressief. Dit komt voor bij ongeveer 25 % van de patiënten. Ook kunnen er stukjes van het erfelijke materiaal van de kankercel verloren gaan. Ook dit kan ongunstig zijn en de tumor sneller laten groeien. Er kunnen namelijk beschermende genen wegvallen die normaal de balans handhaven in de celgroei. Een bekend voorbeeld is het ontbreken van een stukje van chromosoom 1. Dit komt bij neuroblastomen voor bij 20 % van de tumoren, maar ook wel bij andere tumoren zoals borstkanker bij volwassenen.  
De specifieke beschermende genen die op dit stukje chromosoom 1 liggen zijn helaas nog niet bekend. Het is belangrijk te realiseren dat alle andere, gezonde lichaamscellen NIET deze afwijkingen in het erfelijke materiaal hebben en er is dus geen sprake van een erfelijke ziekte. Slechts in 1 % van de patiënten is er sprake van familiair voorkomen van een neuroblastoom, dat wil zeggen dat er meerdere familieleden zijn die ooit een neuroblastoom hebben gehad. Er is meestal geen noodzaak tot pre-nataal onderzoek bij een eventuele volgende zwangerschap.